Hellboy: Đại Chiến Quỷ Dữ xoay quanh cuộc phiêu lưu của một thành viên BPRD và Quỷ đỏ bị mắc kẹt ở vùng nông thôn Appalachia những năm 1950. Tại đây, họ phải đối mặt với mối nguy hiểm từ một nhóm phù thủy, do ác quỷ Crooked Man cầm đầu. Ác quỷ này không chỉ dẫn dắt cuộc truy sát mà còn có mối liên hệ phức tạp với quá khứ của Quỷ đỏ. Hành trình này không chỉ là trận chiến sinh tồn mà còn là cuộc đối đầu với những bí mật đen tối của quá khứ.