Tam Sinh Vô Thương xoay quanh câu chuyện của Shang You, cô gái trẻ thuộc Bộ lạc Thánh Linh. Trong đêm trước ngày cưới, Shang You bất ngờ giải cứu Si Yuan, lãnh chúa hắc ám của Bộ lạc Địa ngục. Tuy nhiên, vào ngày trọng đại ấy, bộ tộc của cô bị tiêu diệt hoàn toàn. Để cứu vãn quê hương, Shang You cải trang thành Meng Li, một quỷ hươu, và lén lút vào Bộ lạc Địa ngục để chiếm đoạt Trái tim hổ phách của Si Yuan. Qua thời gian chung sống, cô dần nảy sinh tình cảm với kẻ thù, nhưng lại quyết định hi sinh để hồi sinh bộ tộc của mình. Cuối cùng, Shang You nhận ra rằng thực sự có một mối đe dọa lớn hơn, kẻ thù mà cô cần đối đầu lại là một người khác.